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免疫缺陷鼠的发展史

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 免疫缺陷鼠小鼠顾名思义是指免疫上有缺陷的小鼠,常见的免疫缺陷性小鼠有 SCID小鼠 NOD-SCID 小鼠、 小鼠等。按获得免疫缺陷获得方式不同可分为:先天的和获得性(或继发)免疫缺陷小鼠。获得性免疫缺陷小鼠是本身的基因型并没有问题,而由于后天的某些刺激因素,如营养不良、恶性肿瘤、药物、病毒等使得免疫方面有缺陷的小鼠。

裸鼠,1966 年被首次报道,由编码叉头蛋白 N1(Foxn1)的基因突变导致毛发生长异常和胸腺基质发育缺陷,导致其不会产生成熟 CD4+ 和 CD8+T 细胞;同时由于缺乏与 T 细胞的密切接触,裸鼠 B 细胞的发育也受到严重影响。大量研究证实裸鼠移植人源肿瘤细胞后成瘤效果显著。
主要特性:①无毛、裸体、无胸腺。随着年龄增长,皮肤逐渐变薄、头颈部皮肤出现皱折、生长发育迟缓。②由于无胸腺而仅有胸腺残迹或异常胸腺上皮 (该上皮不能使 T 细胞正常分化),导致缺乏成熟的 T 淋巴细胞,因而细胞免疫功能低下。但 6~8 周龄裸小鼠的 NK 细胞活性高于一般小鼠。③B 淋巴细胞正常,但其免疫功能欠佳。表现在 B 淋巴细胞分泌的免疫球蛋白以 lgM 为主,仅含少量的 IgG。④抵抗力差,容易患病毒性肝炎和肺炎。因此必须饲养在屏障系统中。常用裸小鼠品系:BALB/c-nu、NIH-nu、C57BL-nu 等。

NOD-SCID

1、NOD 鼠
NOD 小鼠(non-obese diabetic): 非肥胖型糖尿病小鼠,是一种被广泛应用于自身免疫性 Ⅰ 型糖尿病小鼠。
历史:对远交系 ICR 小鼠进行近交培育时,第 6 代从白内障近交亚系中分离出了非肥胖型糖尿病(NOD)和非肥胖正常品系(non),在近交第 20 代时发现 NOD 小鼠中 60%-80% 的雌鼠和 20%-30% 的雄鼠发生了 IDDM(1 型糖尿病,又名胰岛素依赖型糖尿病或青少年糖尿病)。NOD 鼠胰岛处单核细胞浸润成分复杂,其中包括 CD4T、CD8T、NK 细胞、B 细胞、树突细胞和巨噬细胞等,但是 NOD 鼠发病主要依赖 CD4T、CD8T 细胞,将纯化 NOD 鼠的 CD4T 和 CD8T 细胞转移给受体鼠可以引起糖尿病。

2、SCID 小鼠

SCID 小鼠是 C.B-17 小鼠的突变系 ,C.B-17 小鼠是 BALB 小鼠的同源近交系 , 该突变妨碍了 T 和 B 细胞的发育和成熟。但是 SCID 小鼠有正常的 NK 细胞,巨噬细胞和粒细胞。到 1996 年 SCID 小鼠的突变基因也被鉴定出来,为自发编码 DNA 激活蛋白激酶催化亚基肽基因突变,Prkdc。T 细胞和 B 细胞受体基因重排过程中的关键 DNA 修复酶失活,最终致使 SCID 鼠体内缺乏有功能的 T 细胞和 B 细胞。

由于 SCID 小鼠非淋巴性造血细胞分化并未受该突变基因的影响,因此在给予 SCID 小鼠移植外源正常骨髓或胎肝细胞后,其淋巴组织将获得部分或完全重建,恢复正常功能。重建的淋巴细胞来自供体而不是宿主,这是 SCID 小鼠可作为外源细胞或组织移植模型的基础。

3、NOD-SCID 小鼠

NOD-SCID 小鼠是在 SCID 小鼠的基础上与非肥胖性糖尿病小鼠 (NOD/Lt) 品系回交的免疫缺陷鼠。NOD-SCID 小鼠既有先天免疫缺陷,又有 T 和 B 淋巴细胞缺乏,各种肿瘤细胞可以植入,且较少发生排斥反应及移植物抗宿主病。NOD-SCID 小鼠因易产生胸腺淋巴瘤,在特殊无菌环境的寿命仅 8.5 个月。

 

这一品系不仅保留了 SCID 鼠 T 细胞和 B 细胞缺失的特点,其先天免疫功能包括补体系统和 NK 细胞的活性也得到了显著的降低。值得一提的是,T 细胞和 B 细胞受体重排还需要重组激活基因 1(Rag 1)和 Rag 2 蛋白的作用,针对性破坏 Rag 1 或 Rag 2 也会导致小鼠不产生成熟的 T 细胞或 B 细胞,并且比 scid 品系具有更高的抗辐射性。

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